Медицина
· БМЭ
· Специалистам
· Статьи
· Анализы
· Справочники
· Книги
· Рефераты

 

  Рекомендуем

 

  Статистика сервера


Страниц: 8 402
Объем: 101,1 Мб


 


 
 


АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II - НОВЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТОНИИ

А. Мухин
A. Mukhin

Фармакологическая блокада процессов в системе ренин - ангиотензин - альдостерон оказалась безопасным и эффективным методом лечения гипертонии и застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Хотя в целом ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) довольно хорошо переносятся, их применение существенно ограничено развитием побочных реакций двух типов - сухого кашля и ангионевротического отека. Желание создать более селективно действующие препараты стимулировало исследования, результатом которых было появление антагонистов рецепторов ангиотензина II (АТ-II). Первым препаратом этой группы стал лозартан (Losartan potassium), который был описан как химическое соединение в 1990 г., а затем был предложен для клинического применения как длительно действующий непептидный антагонист рецепторов АТ-II. Он стал родоначальником нового класса сердечно-сосудистых препаратов. В отличие от ингибиторов АКФ препараты нового класса оказывают исключительно селективное действие на АТ-II и практически не влияют на брадикинин, окись азота и простагландины.
Неоднородность рецепторов. Предполагается, что многие, если не все известные кардиоваскулярные эффекты АТ-II осуществляются через рецепторы АТ1, которые существуют в виде двух подтипов - АТ и АТ. Рецепторы первого подтипа в основном располагаются в почках, печени, сердце и гладкой мускулатуре сосудов, а большая часть рецепторов АТ, вероятно, находится в ткани надпочечников. Поскольку аминокислотная структура и способности к связыванию у обоих подтипов рецепторов очень сходны, следует учитывать их расположение для более точного понимания реакций органов на стимуляцию или блокаду АТ-II. Именно рецепторы АТ
1 являются основным местом селективного воздействия лозартана и его активного метаболита EXP-3174, который приблизительно в 10-40 раз мощнее, чем исходный препарат.
Фармакокинетика. Поступая в организм человека, лозартан легко всасывается и затем при участии цитохромной системы быстро преобразуется в активный метаболит EXP-3174, который, так же как и исходное соединение, на 99% связан с белками крови. Максимальный эффект лозартана развивается приблизительно через 6 ч после перорального приема. Пик концентрации препарата в крови достигается через 1 ч после его применения, а пик концентрации активного метаболита - через 3 ч. Период полувыведения для лозартана составляет 1,5 - 2,5 ч, для EXP-3174 - 6 - 9 ч. Фармакокинетика обоих соединений находится в линейной зависимости от их дозы, а их выведение осуществляется через почки. Хотя почечный клиренс обоих препаратов при почечной недостаточности снижается, авторы публикации особо отмечают, что ни период полувыведения, ни концентрация препаратов при этом не изменяются, что свидетельствует об отсутствии необходимости специального подбора доз для лечения больных с нарушениями выделительной функции почек.
Действие на системы и отдельные органы. Антагонисты рецепторов АТ
1 снижают артериальное давление (АД) за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления, не изменяя объем сердечного выброса и характеристики сердечного ритма. Исследователи предполагают, что снижение сосудистого сопротивления может обеспечиваться несколькими механизмами, однако в настоящее время для больных гипертонией подтверждено значение лишь одного из них - подавления прямого сосудосуживающего эффекта АТ-II. Авторы публикации отмечают, что, к сожалению, в настоящее время отсутствуют клинические данные о действии лозартана собственно на сердечную деятельность, в частности на гипертрофию левого желудочка и его функционирование, а также на процессы ремоделирования в левой камере сердца после перенесенного инфаркта миокарда.
Лозартан способен повышать выведение калия и натрия с мочой, однако этот эффект ослабляется при увеличении потребления натрия. Препарат на 29-46% снижает протеинурию у больных гипертонией и почечными заболеваниями и в этом отношении сходен с эналаприлом. Лозартан влияет на избыточное количество мочевой кислоты в моче, что, как было показано в исследованиях, не зависит от количества употребляемой в пищу соли. Хотя конкретный механизм этого эффекта остается неизвестным, недавно полученные результаты клинических исследований указывают на то, что он может усиливаться при
сочетанном применении лозартана с тиазидными диуретиками.
Естественные опасения высказываются по поводу того, что в результате высокого уровня АТ-II, устанавливающегося при блокаде его рецепторов, резкое прекращение терапии антагонистами рецепторов АТ
1 может привести к острому развитию "рикошетирующей" гипертонии. В связи с этим авторы публикации подчеркивают, что в отношении лозартана рикошетного эффекта не было зарегистрировано. Предполагается, что длительный период полувыведения активного метаболита EXP-3174 и относительно короткие периоды полураспада ренина и АТ-II создают предпосылки для предотвращения резкого повышения АД по окончании терапии лозартаном.
Клиническая эффективность. Обширные сравнительные клинические исследования показали, что ежедневный однократный прием лозартана в дозе от 50 мг приводит к существенному снижению систолического и диастолического давления на протяжении 24 ч. При применении препарата в дозе от 10 до 50 мг/сут был зарегистрирован явный дозозависимый эффект, который при дальнейшем повышении дозировки значительно ослаблялся. На основании полученных данных сделано заключение, что пероральный прием 50 мг лозартана 1 раз в день является достаточным для достижения значительного антигипертензивного эффекта, поддерживающегося в течение суток. В тех случаях, когда больному назначаются более высокие суточные дозы, безразлично, принимается ли препарат дважды по 50 мг или 1 раз по 100 мг. Не следует забывать, что у некоторых больных увеличение дозы препарата повышает эффективность терапии.
Гипотензивный эффект лозартана проявляется более чем у 50% больных, что сопоставимо с эффективностью препаратов других классов, относящихся к средствам борьбы с гипертонией "первого ряда". Антигипертензивное действие лозартана усиливается при дополнительном применении гидрохлортиазида.
Хотя к настоящему времени лишь небольшое число исследований было посвящено изучению действия лозартана при ЗСН, в некоторых из них показано, что препарат вызывает уменьшение сосудистого сопротивления, снижение средних показателей АД и давления заклинивания в легочных сосудах, а также незначительное увеличение сердечного индекса. Эти эффекты наблюдаются на протяжении суток после приема препарата и поддерживаются в течение 12 нед терапии.
Побочные реакции и безопасность терапии. При применении лозартана более чем у 3500 больных было установлено, что препарат отличается очень хорошей переносимостью. Сравнение результатов терапии лозартаном и гидрохлортиазидом показало, что частота появления сухого кашля в обеих группах больных была одинаковой. В ходе исследований был зарегистрирован лишь один случай ангионевротического отека, предположительно связанного с применением лозартана. Головокружения были единственным побочным эффектом, который при приеме лозартана наблюдался чаще, чем
при использовании плацебо. Есть основания предполагать, что у больных с повышенной чувствительностью к препарату, в частности у пожилых больных с реноваскулярной формой гипертонии, при диабете, гипоренинемическом гипоальдостеронизме, а также при применении калийсберегающих диуретиков может возникать гиперкалиемия и нарушаться выделительная функция почек.

Литература:

Messerli FH, Weber MA, Brunner HR. Angiotensin II receptor inhibition. Arch Intern Med 1996;156:1957-65.


Источник: Русский Медицинский Журнал
 
 


  Счетчики

bigmir)net TOP 100 Рейтинг@Mail.ru
 
 
 

 
 
Администрация сайта не присваивает права на размещенную информацию.
Вся информация взята из открытых источников с разрешения авторов, установкой обратной активной ссылки либо прислана посетителями сайта.
Если затронуты чьи-либо авторские права, просьба связаться с администрацией сети для решения данного вопроса.